瘦素是一种由脂肪结构爆发的激素，通过医治驾御食欲和代谢的特定神经群体的营谋来支撑脂肪结构质料的稳态驾御。AgRP神经元是一类位于下丘脑弓状核（Arcuate Nucleus, ARC）的神经元，紧要表达刺鼠联系卵白（Agouti-related protein, AgRP）和神经肽Y（Neuropeptide Y, NPY）饮食。AgRP神经元的紧要性能是鞭策食欲和增补食品摄入。它们通过开释AgRP和NPY来抑低下丘脑中其他神经元（如POMC神经元）的营谋，从而增补食欲。然而，固然AgRP神经元能正在短韶华内医治食品摄入，但POMC神经元的急性激活仅有极幼的感化。这就提出了一种或许性，即存正在一个迄今尚未确定的受瘦素医治的神经群体，也许敏捷抑低食欲。

　　作家正在弓状核中挖掘了一个新的表达基内情胞白 2（Bnc2）的瘦素靶向神经元群体，通过直接抑低AGRP神经元敏捷抑低食欲。与AGRP激活的成效相反，BNC2神经元的激活正在饥饿但未进食的幼鼠中惹起了职位偏好。BNC2神经元的营谋受瘦素、食品感官线索和养分形态的医治。结尾，敲除BNC2神经元中的瘦素受理解导致明白的暴食和肥胖，似乎于正在AGRP神经元中敲除瘦素受体所侦察到的处境。这些数据阐明，表达BNC2的神经元是支撑能量均衡的神经回道的症结构成局限。

　　作家起初行使BNC2-P2A-iCre敲入幼鼠系（以下简称BNC2-Cre）研商BNC2神经元正在ARC中的动态和性能。正在成年BNC2-Cre幼鼠的ARC中打针AAV-DIO-mCherry，动物正在隔夜禁食后承担一次瘦素打针，BNC2神经元中pSTAT3明白增补，从头喂食隔夜禁食的幼鼠也导致BNC2神经元中pSTAT3含量明显增补。正在成年雄性BNC2-Cre幼鼠的下丘脑切片中举行全细胞膜片钳记载，正在禁食或自正在进食的幼鼠造备的脑切片中行使瘦素饮食，导致BNC2神经元去极化和行为电位发放率明显增补，这些效应正在瘦素洗脱后是可逆的。作家利用光纤记载食品线神经元营谋的影响。正在成年雄性BNC2-Cre幼鼠的ARC中打针AAV-DIO-GCaMP6s，并正在ARC上方植入光纤以记载神经元营谋。幼鼠隔夜禁食，然后赐与以下之一：一个不行食用的塑料管、一个法式饲料颗粒或花生酱（PB）。不行食用的管子对BNC2神经元营谋没有明白影响。比拟之下，自正在进食的幼鼠的BNC2神经元对不行食用的管子和法式饲料简直没有响应，而PB仍旧明显激活了BNC2神经元。这些结果阐明，正在禁食幼鼠中，BNC2神经元的营谋因食品的存正在而增补，这进一步被美味性和养分形态（即，进食与禁食）加强。BNC2神经元对食品线索以及食品耗费功夫爆发的信号都有响应。BNC2神经元对感官线索有响应，食品的可及性和耗费进一步增补了神经激活的强度和陆续韶华。

　　接下来，作家利用化学遗传学和光遗传学来评估BNC2神经元的性能。正在阴暗周期开头时激活BNC2神经元，与比照组的幼鼠比拟，导致食品摄入量和体重明显裁汰。比拟之下，正在光照周期安静BNC2神经元明显增补了雄性和雌性幼鼠的食品耗费和体重。作家进一步利用光遗传学评估了进食响应的动态，之后正在ARC上方植入光纤。以20Hz的频率光遗传学激活BNC2神经元20分钟，导致隔夜禁食的幼鼠食品摄入量明显裁汰，而且食品摄入量的裁汰正在光刺激阻止后陆续了20分钟。激活ARC BNC2神经元不影响运动。与化学遗传学抑低的结果一概，光遗传学安静BNC2神经元正在20Hz的频率下明显增补了幼鼠正在光照周期的食品摄入量，但当光抑低阻止后，这种成效并未陆续。及时职位偏好测试挖掘，正在隔夜禁食后，与表达GFP的比照组比拟，幼鼠对与BNC2激活联系的房间有明显偏好。然而，正在光照周期测试的饱腹幼鼠对光刺激配对的房间没有偏好。

　　BNC2神经元表达LepR，而且也许被瘦素激活，这阐明它们正在瘦素中起到了中介感化。为了评估这种或许性，研商者们诈骗CRISPR-Cas9基因编纂工夫敲除了BNC2神经元中的LepR。正在BNC2神经元中敲除LepR的雄性和雌性幼鼠与承担比照幼鼠比拟，体重明显增补。BNC2 LepR基因敲除幼鼠的总能量耗费（EE）明显增补，而且尽管正在以瘦体质料为指数时仍旧明白。基因敲除增补体重的紧要效应是因为食品摄入量的增补，两组之间的运动营谋没有区别。接下来，研商者评估了BNC2 LepR基因敲除幼鼠对高美味性饮食的响应。喂食法式高脂饮食（HFD，60 kcal%脂肪）的BNC2 LepR雄性基因敲除幼鼠体重明显增补。BNC2神经元中的LepR对待瘦素的十足效应是必定的。研商者评估了BNC2 LepR基因敲除幼鼠的葡萄糖稳态，并挖掘承担通俗饲料9周的敲除幼鼠的空肚血糖水准增补。BNC2 LepR基因敲除幼鼠正在葡萄糖耐量测试（GTT）中也显示出受损的葡萄糖耐量，正在胰岛素耐量测试（ITT）中对胰岛素的响应明显消重。正在化学遗传学激活BNC2神经元后，幼鼠的葡萄糖耐量改进，胰岛素敏锐性加强。化学遗传学安静寻常饲料喂养的幼鼠中的BNC2神经元增补了血糖水准，并损害了葡萄糖耐量和胰岛素敏锐性。以上数据阐明，BNC2神经元可能独立于它们对食品摄入和体重的影响，急性医治表周葡萄糖稳态。

　　总结来说，作家一经确定BNC2神经元行为一个疾速感化的神经元群体，也许双向医治摄食和能量均衡。这一挖掘揭示了食欲医治的新机造，为融会能量均衡和拓荒新的诊治计谋供应了紧急根据。

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